Niraparib의 작용기전: HRD와 BRCA 변이를 겨냥한 난소암 치료제

Niraparib의 작용기전: HRD와 BRCA 변이를 겨냥한 난소암 치료제

난소암은 초기 발견이 어려운 고형암 중 하나이며,
진단 당시 이미 복강 내 광범위한 전이가 동반된 경우가 많아
재발률이 높고 치료가 까다로운 암으로 알려져 있습니다.
최근에는 암세포의 유전자 손상 복구 능력에 착안한 표적항암제,
특히 PARP 억제제가 치료 전략으로 주목받고 있습니다.

이번 글에서는 PARP 억제제 중 하나인 Niraparib(니라파립)의 작용기전,
표적 유전자 유형, 그리고 적용 가능한 난소암 환자군에 대해
정밀하게 정리해보겠습니다.

Niraparib의 작용기전: PARP 효소를 억제하여 암세포의 DNA 복구를 차단한다

Niraparib은 경구용 PARP(poly ADP-ribose polymerase) 억제제로,
PARP-1과 PARP-2 효소를 선택적으로 차단하여
암세포의 DNA 복구 경로를 막는 작용을 합니다.

1. PARP의 역할

PARP는 DNA가 손상되었을 때, 특히 단일가닥 절단(SSB)이 발생하면
이를 감지하고 신속하게 복구를 유도하는 효소입니다.
즉, PARP는 세포 내에서 일어나는 자잘한 DNA 손상의 빠른 복구에 필수적인 ‘1차 방어선’입니다.

2. Niraparib의 억제 메커니즘

Niraparib은 PARP의 카탈리틱 도메인에 결합하여
그 활성을 억제할 뿐만 아니라, PARP 효소가 손상 DNA에 붙어 떨어지지 못하게 만들어
PARP-trapping 현상을 유도합니다.
이로 인해 DNA 복구 중간체가 누적되고,
복제 포크가 정지되면서 이중가닥 절단(DSB)으로 진행됩니다.

정상세포는 동원상 복구(Homologous Recombination, HR)라는 고정밀 DNA 복구 시스템을 통해 이를 복구할 수 있지만,
암세포는 특정 유전자 이상으로 이 기능이 손상되어 있는 경우가 많습니다.

즉, DNA 손상 → PARP 억제 → DSB 축적 → HR 복구 불능 → 세포사멸이라는 경로가
Niraparib의 항암 메커니즘입니다.

표적이 되는 유전자 형태: HRD와 BRCA 변이

Niraparib이 특히 효과적인 암세포는 HRD(Homologous Recombination Deficiency) 상태입니다.
이는 DNA 이중가닥 복구 능력이 떨어진 세포를 의미하며,
대표적인 예가 바로 BRCA1/2 돌연변이입니다.

HRD 상태를 유발하는 유전자 손상 유형

• BRCA1/2 유전자의 생식세포 돌연변이 (germline BRCA mutation)
• BRCA1/2의 후천적 체세포 돌연변이 (somatic BRCA mutation)
• RAD51, PALB2, ATM, CHEK2 등 HR 관련 유전자 변이
• BRCA 프로모터 메틸화, 유전자 결실 등 기능적 비활성화

즉, Niraparib은 단순히 BRCA 돌연변이 환자만을 위한 약물이 아니라,
넓은 범주의 HRD 양성 난소암 환자에게 효과적입니다.

Niraparib의 사용 가능한 난소암 타입

Niraparib은 현재 다음과 같은 난소암 유형에서 사용됩니다.

1. 재발성 난소암의 유지요법 (Maintenance therapy after platinum response)

• 백금기반 항암제에 반응한 후 질병이 완전관해 또는 부분관해 상태
• BRCA 돌연변이 여부와 관계없이 사용 가능 (단, HRD 양성이면 반응률 더 높음)

FDA와 EMA는 Niraparib을 재발성 고등급 장액성 난소암 환자에게
질병 진행을 지연시키는 유지 치료제로 승인하였습니다.

2. 일차 치료 후 유지요법 (First-line maintenance therapy)

• 백금 감수성 고등급 장액성 난소암에서
  일차 치료(수술 + 항암치료) 후 완전관해 시 유지요법으로 사용
• HRD 양성 환자에게 더 우수한 생존기간 개선 효과

PRIMA 임상시험에 따르면, HRD 양성 환자군에서
무진행 생존기간(PFS)이 13.8개월 vs 위약군 8.2개월로 유의미한 연장 효과를 보였습니다.

3. BRCA 변이 보유자 또는 HRD 양성 난소암

• 생식세포 및 체세포 돌연변이 모두 포함
• HRD 진단 키트(Myriad myChoice, FoundationOne 등)를 통한
  HRD score ≥42 이상 시 고위험군으로 간주

Niraparib의 장점과 한계

장점:

• 경구 복용 가능: 일상생활에 부담이 적음
• BRCA 변이 여부와 무관하게 효과 기대
• 중추신경계(CNS) 침투 가능성 → 뇌전이 우려 있는 환자에게도 적합

한계 및 부작용:

• 혈소판 감소, 빈혈, 백혈구 감소증 → 혈액검사 모니터링 필수
• 고혈압, 피로감, 메스꺼움 등 비교적 조절 가능한 이상반응
• 장기 복용 시 내성 문제와 HR 복구 경로의 보상 작용에 대한 연구 필요

Niraparib은 HRD 양성 난소암 환자를 위한 정밀 항암 전략

Niraparib은 단순히 BRCA 돌연변이에 국한되지 않고,
HRD라는 바이오마커 기반으로 환자를 선별하여 치료 효과를 극대화할 수 있는 표적항암제입니다.

복잡한 DNA 복구 메커니즘을 정밀하게 겨냥하여,
정상세포는 보존하고 암세포만 사멸시키는 치료 전략이 가능해졌습니다.

앞으로 Niraparib은 단독 유지요법은 물론,
면역항암제나 항혈관신생 억제제와의 병용요법으로도 연구가 확대되고 있으며,
정밀의료 시대를 여는 대표적인 약물 중 하나로 주목받고 있습니다.